关于怀孕的精准医学,准确预测

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这是无创检测领域的一大新突破!来自斯坦福大学等机构的科学家们开发出了一种适用于孕妇的血液检测技术。该技术不仅能够以75%-80%的准确率预测孕妇是否会早产,还可以评估胎儿的胎龄。尤其值得一提的是,这种新型血液测试与现在常用的超声波技术一样可靠,且价格更便宜。

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近日,美国斯坦福大学医院的科学家们首次完成了对女性孕期精准定时的免疫系统变化特征的描述。

6月8日,这一成果以“Noninvasive blood tests for fetal development predict
gestational age and preterm
delivery”为题发表在Science杂志上。斯坦福大学生物工程学和应用物理学教授Stephen
Quake博士以及医学客座教授Mads
Melbye博士是论文的共同通讯作者。BBC等多家国外媒体对此进行了报道。

新的研究表明,早产可能因为胎儿免疫系统被过早激活。图片来源:iStock.com/metinkiyak

这项研究于9月1日发表在《Science
Immunology》上。研究表明,存在一种孕期免疫时钟,它可以帮助医生对早产进行有效预测。

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几十年来,母亲和胎儿免疫系统之间错综复杂的“舞蹈”引发了科学家的兴趣:在大多数情况下,母亲的身体接受了体内正在生长的生命,反之亦然,这带来了健康的孕育过程。然而,当这种“舞蹈”出现失误时会发生什么呢?新的研究表明,胎儿的免疫细胞可以对母亲做出一种侵略性的反应,其结果与早产有关。这项研究并不能证明不正常的胎儿免疫会导致早产,但是研究人员正在考虑用新的方法识别有早产风险的孕妇。

该研究的资深作者,麻醉学、围手术期和疼痛医学副教授Brice
Gaudilliere博士说:“怀孕是一种独特的免疫状态。我们发现,在正常的怀孕情况下,免疫系统变化的时间非常精确,存在可预测的模式。”

图片来源:Science(DOI: 10.1126/science.aar3819)

美国《科学·转化医学》杂志日前刊登的这项新研究显示,孕妇如果因为感染而出现炎症,可能会过早激活胎儿免疫系统,从而导致胎儿早产。

长期以来医生们都知道,准妈妈们的免疫系统会自行调节,以防止身体排斥胎儿,但是没有人对免疫系统的这种变化进行深入地研究,也没有考虑过这种定时是否是被精确控制的。Gaudilliere说:“我们最终希望能够弄清楚,怀孕期间的免疫时钟是否走得精准。”

01.早产及其检测现状

妊娠期一般要持续40周。早产是指妊娠不满37周的分娩,这是导致新生儿死亡或长期并发症的主要原因。

这项新研究来自斯坦福大学美国出生缺陷基金会早产研究中心,研究目的是弄清楚早产的原因及如何防止早产。在美国大约有10%的婴儿是早产儿,大约比预产期早3周以上,但是医生们并没有有效的方法来预测早产。

早产,即婴儿至少提前三周出生,是导致5岁以下儿童死亡的最大原因。全球每年有1500万婴儿受早产的影响。在三分之二的早产中,母亲是自发分娩的,而医生并不清楚为什么会这样。

美国加利福尼亚大学旧金山分校等机构的研究人员化验了89名足月生育女性和70名早产女性的血液及胎儿的脐带血。结果发现,早产儿脐带血中的树突状细胞和效应T细胞的含量更高。

该研究的作者Nima
Aghaeepour博士说:“怀孕期间存在免疫时钟真的是令人兴奋的事情。既然我们知道免疫系统在孕期中会发生正常的变化,我们就可以以此为基准进行研究,弄清楚免疫系统与怀孕不适应的情况。”

先前,预测早产的最好方法也只在高风险女性中有效,且准确率只有约20%。此外,产科医生主要是通过在怀孕的前三个月用超声波扫描来估算孕妇的预产期,但随着妊娠的发展,超声波提供的信息也不太可靠了。因此,到目前为止,医生们仍缺乏一种可靠的方法来准确预测怀孕是否会过早结束,以及所有类型怀孕的分娩日期。

研究人员说,妊娠过程中,胎儿免疫系统通常不会对母体产生“排异”反应。但在孕妇有炎症的情况下,胎儿免疫系统可能会感受到某些化学物质,树突状细胞会将相关信息传递给效应T细胞,后者开始启动防御机制,误认为母体细胞是“敌人”并发起攻击。胎儿免疫系统在这个过程中释放的一些化学物质会引发母亲子宫收缩,从而可能导致早产。

过去的研究表明,炎症免疫反应会引起早产。如果科学家弄清楚了早产发生的免疫学特征,就可以设计出一种血液测试方法来检测早产。

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加利福尼亚大学旧金山分校副教授Tippi
MacKenzie说,以前人们一直以为胎儿免疫系统不成熟,不会与母亲孕期的并发症有关系。而实际上胎儿免疫系统可能在较早的时间就已被激活,因此有必要从这个角度分析早产风险。研究团队正在寻找母体血液中能用于判断这种风险的生物标记物。

该研究使用了18名足月妊娠女性的血液样本。每位女性提供4份血液样本,其中3份是每隔3个月在孕期内采集。另一份采集于分娩后的6周。另外收集了10名足月妊娠女性的血液样本用于评估这项研究成果。

02.新型无创血检技术

这项研究同时强调了胎儿的免疫系统比以前认为的要更加强大。免疫学家、西雅图市比尔和梅琳达·盖茨基金会高级顾问Mike
McCune说,它以前被认为是“不成熟、不活跃、非功能性的”。McCune最近刚从加利福尼亚大学旧金山分校退休。

免疫细胞在怀孕期间经历了什么

在这项新研究中,Quake博士带领团队开发了一种新型无创血液检测技术——通过评估母亲血液中游离RNA的水平来测量母亲、胎盘和胎儿的基因活性。他们希望能够利用在孕妇怀孕期间收集到的血液样本来鉴定哪些基因提供了关于胎龄和早产风险的可靠信号。

在某种程度上,这种观点源于在老鼠身上进行的大量胎儿研究——这些啮齿类动物的免疫系统在子宫里发育得并不太好。而在人类中,情况就不一样了。2008年,McCune和他的同事在《科学》杂志上报告说,母亲的免疫细胞通常会在怀孕的早期便穿过胎盘,从而引发胎儿体内所谓的T调节细胞的发育。这些细胞使其能够耐受母亲的组织。

研究人员使用质粒细胞计数法,这是斯坦福大学研制的一种技术,可同时测量血液样品中每种免疫细胞多达50种的性质。他们查清了免疫细胞的种类,并评估每个细胞中最活跃的信号通路,确定这些细胞被模拟病毒和细菌感染的物质刺激时会产生什么反应。

预产期:准确率与“超声波检测”相当

尽管取得了这些研究成果,但这个故事还是显得有些混乱。MacKenzie承认,现在还很难搞清所有事情发生的顺序。“我认为母体细胞必须在整个怀孕过程中进进出出。但是,究竟是什么触发了胎儿免疫系统的觉醒呢?我不知道这个触发器是母细胞,还是母细胞碰巧在那里,或者还有其他什么东西。”MacKenzie说道。

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通过研究31名丹麦妇女(她们在怀孕期间每周提供血液样本,且都是足月妊娠),科学家们开发了一种胎龄测试。具体来说,Quake博士等首先利用其中21人的血液样本构建了一个统计模型,并借此鉴定出了9种由胎盘产生的、用于预测胎龄的游离RNAs,包括CGA、CAPN6、CGB、ALPP、CSHL1、PLAC4、PSG7、PAPPA、LGALS14。然后,他们用剩余的10位女性的血液样本对该模型进行了验证。

MacKenzie认为,血液循环,包括脐带血,可能提供了一幅不完整的图像。这对于母亲和胎儿都是如此。尽管在MacKenzie的研究中,母亲的血液中没有任何东西跳出来,但“母亲几乎肯定会对这一过程做出贡献”,她说,但她只是说不出这是怎么实现的。

整个怀期免疫适应随时间的发展进程

分析结果显示,该模型估算胎龄的准确率约为45%,与在怀孕前三个月用超声波估算的48%的准确率相当。作者们强调,除了与超声波检测的准确率相当,这一新技术还能在整个孕期使用。

因为这项新研究描述了在怀孕过程后期发生的事情,当时婴儿已经出生了,因此MacKenzie现在希望能够更早地看到胎儿的免疫系统何时开始脱离轨道。

通过先进的统计模型,科学家们详细描述了整个怀孕期间免疫系统的进程。

早产:准确率高达80%

“观察在婴儿早产之前发生的事情是非常重要的。”McCune说。但他承认,这是“一件非常棘手的事情”。

Gaudilliere说:“这种算法告诉我们,特定的免疫系统在怀孕期间都经历了什么。”

为了找出预测早产的方法,研究人员使用了来自38名美国女性的血液样本。这些女性都面临着早产的风险,因为她们要么已经有了提早的宫缩,要么先前生育过早产儿。参与者在妊娠中期或晚期提供了一份血液样本。最终,38人中有13人早产,其余25人足月分娩。

科学家们并没有根据怀孕的时间来对血液样本进行归类分析,他们的模型将胎龄作为连续变量,使得研究人员可以确定血液在孕期内被采集的准确时间。这个数学模型还纳入了已有科学文献中的内容,即免疫细胞在非怀孕个体中的行为方式,来帮助他们确定哪些发现是最重要的。这个模型就像地图软件那样知道哪些路是单向的并提供更好的驾驶路线。它帮助我们更好地理解了免疫系统。Aghaeepour说:“如果存在几种在统计上等效的模型,我们会对与已知免疫学知识最符合的模型感兴趣。”

经分析,科学家们发现,来自母亲和胎盘的7个基因的游离RNA(CLCN3、DAPP1、PPBP、MAP3K7CL、MOB1B、RAB27B和RGS18)的水平能够预测早产。在验证测试中,该血液检测技术准确识别了5个早产样本中的4个;同时,在18个足月样本中,该技术错误识别了3个。

寻找 ‘甜蜜点’的希望

“需要指出的是,预测早产的基因与用于估算胎龄的基因是不同的,前者主要是母亲的基因。”论文的共同第一作者Mira
N. Moufarrej说。

该研究确认了已知的孕期免疫学特征。比如,科学家发现,在孕期中,自然杀伤细胞和嗜中性粒细胞增强了。研究人员还发现了某些在过去不为人知的变化特征,比如CD4+T细胞中STAT5信号通路的活跃程度会在整个孕期内根据精准的时间表逐渐上升,最终达到一个比非怀孕的人高得多的水平。STAT5信号通路能够帮助另一种免疫细胞分化。有趣的是,过去的动物研究表明,调控T细胞对于维持妊娠非常重要。

03.未来要做的还有很多

下一步的工作是对早产女性的血液进行分析,以确定她们的免疫系统功能变化的轨迹。

作者们认为,这一基于游离RNA的血液检测技术有两大优势:更广泛的应用性以及更低的成本。它有望成为超声波技术的补充或替代品,因为超声波检测需要昂贵的设备以及受过培训的技术人员,而许多发展中国家是不具备这种条件的。

Gaudilliere说:“我们想要弄清楚在怀孕早期和晚期究竟发生了什么,是否真的有能被我们控制的‘开关’,是否存在一个‘甜蜜点’,偏离了标准的话就会致病。”

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Aghaeepour补充说:“免疫系统并不是孤立地运转,我们现在对弄清楚免疫系统与母体其他生物学方面的相互作用非常感兴趣,比如基因、代谢和微生物群落,以确定怀孕期间的整体生物钟。”

图片来源:PNAS(

这项工作是斯坦福大学医学院对精准医疗关注的一个例证,精准医疗的目的是预测和预防健康人患病,并对疾病进行精确地诊断和治疗。

Quake博士在2008年开发的用于检测唐氏综合征的无创血液测试现在每年被300多万孕妇使用。相关成果发表在PNAS杂志上。

接下来,Quake博士等还需要在更大、更多元化的孕妇群体中验证这一无创血液检测技术,然后才能将其广泛应用。同时,他们还计划进一步调查预测早产的基因的作用,并希望鉴定出能够延缓早产的药物靶点。

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图片来源:斯坦福大学医学院

“这些年来,我花了很多时间来理解早产。我认为,这是长期以来关于早产这一问题的首个真正的重大科学进展。”Melbye博士说。

1)Blood test for pregnant women can predict premature birth,
Stanford-led study reports

2)Blood Tests Developed That Identify Women at Risk of Preterm Birth

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