会不会影响出生孩子的发育,HIV感染或会伤害儿童的大脑发育

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一项新的研究表明HIV感染会改变年轻儿童的大脑发育,即便当他们在生命早期接受抗逆转录病毒治疗,也是如此。接触过HIV但未被它感染的儿童的大脑发育似乎也持续地发生变化。相关研究结果于2017年9月28日发表在Frontiers
in Neuroanatomy期刊上,论文标题为“White Matter Abnormalities in Children
with HIV Infection and Exposure”。

暴露未感染孩子接触ART不影响发育

一项新的研究表明HIV感染会改变年轻儿童的大脑发育,即便当他们在生命早期接受抗逆转录病毒治疗,也是如此。接触过HIV但未被它感染的儿童的大脑发育似乎也持续地发生变化。相关研究结果于2017年9月28日发表在Frontiers
in Neuroanatomy期刊上,论文标题为“White Matter Abnormalities in Children
with HIV Infection and Exposure”。

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文/HIVnews

尽管HIV治疗取得的进展使得数百万人能够活得更长和更健康,但是对HIV阳性婴儿和儿童的治疗仍然比较复杂。经证实,HIV可导致儿童大脑发育异常,但是治疗干预也能够伤害正在成长的儿童。尽管儿童一直都适合接受治疗,但是仅从2008年开始,在获得HIV阳性儿童早期逆转录病毒治疗(Children
with HIV Early Antiretroviral,
CHER)临床试验的初步数据之后,对HIV阳性新生儿的治疗才成为标准方案。如今,在早期治疗的时代,科学家们正在努力更好地理解HIV感染如何影响儿童的发育,特别是他们的神经发育。

图片来自Frontiers in Neuroanatomy, doi:10.3389/fnana.2017.00088。

母亲是HIV阳性,生下的孩子为HIV阴性,母亲长期使用抗逆转录病毒药物,怀孕期间,母乳喂养或婴儿使用暴露预防药物会不会对婴儿的神经发育造成影响呢?近期一项研究发现抗逆转录病毒药物不会对未感染婴儿造成神经发育损害。

论文第一作者、南非开普敦大学研究员Marcin
Jankiewicz说,“尽管在早期接受抗逆转录病毒治疗,但是我们仍然观察到HIV阳性儿童在7岁时的大脑白质遭受损伤,而且在5岁~7岁之间出现新的损伤。对这些儿童的观察结果表明不论是否在早期接受抗逆转录病毒治疗和发生病毒抑制,白质发育持续地遭受破坏。”

尽管HIV治疗取得的进展使得数百万人能够活得更长和更健康,但是对HIV阳性婴儿和儿童的治疗仍然比较复杂。经证实,HIV可导致儿童大脑发育异常,但是治疗干预也能够伤害正在成长的儿童。尽管儿童一直都适合接受治疗,但是仅从2008年开始,在获得HIV阳性儿童早期逆转录病毒治疗(Children
with HIV Early Antiretroviral,
CHER)临床试验的初步数据之后,对HIV阳性新生儿的治疗才成为标准方案。如今,在早期治疗的时代,科学家们正在努力更好地理解HIV感染如何影响儿童的发育,特别是他们的神经发育。

在生命的前五年中,暴露于艾滋病毒但未受感染的婴儿,在出生前后和整个母乳喂养过程中暴露于母体抗逆转录病毒药物,其神经发育与具有相似社会经济背景的未接触艾滋病毒的未感染婴儿的神经发育相当。这些发现来自乌干达和马拉维的一项前瞻性队列研究,发表在《柳叶刀艾滋病毒》上。

这些研究人员利用一种先进的被称作弥散张量成像(diffusion tensor
imaging)的磁共振成像技术,研究了一种被称作白质的大脑组织在65名HIV阳性的7岁大儿童和46名HIV阴性的7岁大儿童之间的差别。白质在不同大脑区域之间传递信息的过程中起着至关重要的作用。最新的研究证实某些神经束在HIV感染的儿童和未感染的儿童之间持续地存在着微管结构上的差异。

论文第一作者、南非开普敦大学研究员Marcin
Jankiewicz说,“尽管在早期接受抗逆转录病毒治疗,但是我们仍然观察到HIV阳性儿童在7岁时的大脑白质遭受损伤,而且在5岁~7岁之间出现新的损伤。对这些儿童的观察结果表明不论是否在早期接受抗逆转录病毒治疗和发生病毒抑制,白质发育持续地遭受破坏。”

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所有的这些HIV阳性儿童已在18个月大的时候开始在南非开普敦和索韦托开展的CHER临床试验中接受抗逆转录病毒治疗。

这些研究人员利用一种先进的被称作弥散张量成像(diffusion tensor
imaging)的磁共振成像技术,研究了一种被称作白质的大脑组织在65名HIV阳性的7岁大儿童和46名HIV阴性的7岁大儿童之间的差别。白质在不同大脑区域之间传递信息的过程中起着至关重要的作用。最新的研究证实某些神经束在HIV感染的儿童和未感染的儿童之间持续地存在着微管结构上的差异。

图片来源:网络

Jankiewicz说,“这项CHER临床试验是针对在生命的头两年里接受抗逆转录病毒治疗的儿童开展的最大的和记录得最好的临床试验之一。鉴于年龄和群体匹配的未感染婴儿平行地参与CHER临床试验,而且我们在南非斯泰伦博斯大学的同事们在一项神经发育分支研究中已追踪了这些儿童在早期的大脑发育,我们有一个很好的机会来开展最先进的神经成像评估。”

所有的这些HIV阳性儿童已在18个月大的时候开始在南非开普敦和索韦托开展的CHER临床试验中接受抗逆转录病毒治疗。

背景

这项神经发育分支研究也包括接触过HIV但未被它感染的儿童(比如,当母亲在怀孕期间被HIV感染时,但是这种感染并没有传播到胎儿或婴儿)。这些儿童成为当前的这项研究的未感染儿童群体的一部分,从而提供一个机会来观察在感染不存在时HIV和抗逆转录病毒药物接触的后果。不幸的是,这些儿童的白质发育似乎也在持续地发生变化。

Jankiewicz说,“这项CHER临床试验是针对在生命的头两年里接受抗逆转录病毒治疗的儿童开展的最大的和记录得最好的临床试验之一。鉴于年龄和群体匹配的未感染婴儿平行地参与CHER临床试验,而且我们在南非斯泰伦博斯大学的同事们在一项神经发育分支研究中已追踪了这些儿童在早期的大脑发育,我们有一个很好的机会来开展最先进的神经成像评估。”

随着越来越多的感染艾滋病毒的妇女继续接受抗逆转录病毒治疗,接触艾滋病毒的婴儿数量以及长期抗病毒治疗(怀孕期间,整个母乳喂养期间和使用奈韦拉平约6周的婴儿预防)将持续增长。

虽然这是一项小型研究,而且这些发育异常的未来影响迄今为止尚不清楚,但是Jankiewicz希望这些研究将有助于更好地理解HIV感染的儿童和HIV接触的儿童的大脑发育,以及长期接受抗逆转录病毒治疗的影响。

这项神经发育分支研究也包括接触过HIV但未被它感染的儿童(比如,当母亲在怀孕期间被HIV感染时,但是这种感染并没有传播到胎儿或婴儿)。这些儿童成为当前的这项研究的未感染儿童群体的一部分,从而提供一个机会来观察在感染不存在时HIV和抗逆转录病毒药物接触的后果。不幸的是,这些儿童的白质发育似乎也在持续地发生变化。

在保护暴露于艾滋病毒的儿童免受感染的同时,长期接触抗逆转录病毒对其神经发育的影响是父母和医护人员的主要关注点。

Jankiewicz说,“我们希望我们的研究将最终有助确定大脑中特别容易受到HIV和/或抗逆转录病毒药物影响的区域,并阐明治疗时机如何影响大脑发育。这可能为治疗政策提供信息,有助改善药物组合,并指导早期干预策略。”

虽然这是一项小型研究,而且这些发育异常的未来影响迄今为止尚不清楚,但是Jankiewicz希望这些研究将有助于更好地理解HIV感染的儿童和HIV接触的儿童的大脑发育,以及长期接受抗逆转录病毒治疗的影响。

来自随机的Promise-BF研究的初步发现表明,虽然三联抗逆转录病毒疗法在预防传播方面显着更有效,但与单用齐多夫定相比,不良妊娠结局的风险更大。这些结果,包括低出生体重和早产,可能会影响生长发育。

Jankiewicz说,“我们希望我们的研究将最终有助确定大脑中特别容易受到HIV和/或抗逆转录病毒药物影响的区域,并阐明治疗时机如何影响大脑发育。这可能为治疗政策提供信息,有助改善药物组合,并指导早期干预策略。”

随后的研究结果表明,婴儿在长时间母乳喂养期间接触抗逆转录病毒治疗是安全的,传播最小,对健康的影响最小,两岁时的无艾滋病病毒存活率很高。然而,未评估整个婴儿期和幼儿期的神经发育结果。

在这项新的研究中,Michael
Boivin教授和他的同事比较了12、24、48和60个月大的儿童在出生前后抗逆转录病毒暴露的神经发育结果。

所有儿童都是艾滋病毒阴性,但有些是由艾滋病毒感染者(“艾滋病毒感染者”)的母亲所生,而有些则不是(“艾滋病毒未感染者”)。

该队列来自马拉维和乌干达Promise-BF试验的两个研究地点。这些都是资源匮乏的环境,采用了方案B+,大多数暴露于艾滋病毒的婴儿长时间母乳喂养。

两组婴儿的年龄、性别和社会经济背景相匹配。

主要结果是12、24和48个月时进行的Mullen早期学习量表认知复合评分,48和60个月时采用Kaufman儿童评估小组整体评分的心理处理指数。

MSEL测试用于纵向发展评估(视觉接收、粗细运动技能、接受和表达语言)。KABC
II从神经心理学角度(记忆、视觉空间处理和问题解决、学习、非语言指数和心理处理指数)评估认知能力结果。这两个都在撒哈拉以南非洲得到了验证。

长期暴露,可比较的神经发育结果

共有861名儿童被列入考察。

根据12个月和24个月年龄的ART暴露,MSEL认知复合评分没有差异(所有组的比较分别为p=0.19和p=0.24)。这些组是三重ART加婴儿奈韦拉平,三重ART加孕妇三联ART,齐多夫定加婴儿奈韦拉平,齐多夫定加孕妇三联ART和HIV未暴露对照组。

然而,在48个月时,那些在出生前和出生后都没有继续接受三重抗逆转录病毒治疗的母亲的孩子的分数不如那些在整个过程中都坚持接受三重抗逆转录病毒治疗的母亲的孩子。调整后的平均值分别为80.6、81.3和85.9(各组比较P=0.049)。

根据暴露情况,48个月或60个月时的KABC-II综合评分无差异(分别为p=0.81和0.89)。

这些基于纵向发展和神经心理学评估的发现是独一无二的。作者们指出,这是首次对长期接触抗逆转录病毒药物的艾滋病毒感染儿童和未感染儿童提供这种结果。

在7个地点进行的一项长期随访促进队列研究(前Promise儿童)将评估他们在学龄初期的后期神经认知表现。

公共卫生影响

马拉维贝勒医学院儿童基金会的Peter
Kazembe博士在随后的评论中指出了这些发现对公众健康的重要性。

政策制定者可以放心,他们提倡的抗逆转录病毒药物不会对未受感染的婴儿造成神经发育损害。这些数据进一步支持终身ART:抗逆转录病毒药物有利于母亲的健康,防止艾滋病毒向婴儿传播,中期内不会对婴儿造成伤害。医护人员可以让母亲放心使用ART,延长母乳喂养是科学健全的,不会伤害婴儿。

参考资料:

Boivin MJ et al. Neurodevelopmental effects of ante-partum and
post-partum antiretroviral exposure in HIV-exposed and uninfected
children versus HIV-unexposed and uninfected children in Uganda and
Malawi: a prospective cohort study. Lancet HIV,
, 2019.

Kazembe, PN. Exposure of HIV-exposed uninfected infants to
antiretrovirals. Lancet HIV,
, 2019.

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